文章出處：技術支持|閱讀量：1871|發表時間：2023-05-04
據統計，全球已披露的在研ADC項目大約有230個，國內在研ADC項目可達40個，占比近20%。截止目前全球有 12 款ADC藥物獲批上市，其中一半是在近兩年獲批。未來ADC或將成為繼PD-1/PD-L1之后的又一爆發領域。今天我們主要討論在ADC藥物進入商業化環節的生產車間(中試及產業化生產)潔凈環境建設與專業配套系統搭建。建設ADC商業化生產車間的重點依據則是ADC制備工藝流程。>>>商務洽談，點此處，在線咨詢
ADC工藝關鍵點
(1)工藝環節，細胞培養部分是關鍵點，細胞活力密度及培養基配制方法是和細胞培養直接相關的;
(2)純化部分，梯度分離工藝以及過程中穩定性是關鍵點;
(3)制劑部分，規格和批量是關鍵點;
(4)偶聯部分，pH和溫度控制是關鍵點;另外文件和方法轉移等等都需要考慮。
那么問題來了，ADC車間的建設難點應該放在幾種潔凈室/實驗室的緊湊型布局和配套系統聯動上。偶聯與偶聯的純化部分因為使用到了抗體，通常布局在生物實驗室空間內進行;偶聯步驟中小分子投料這一步要在隔離器的環境下進行; 大型ADC藥物中試和產業化車間一般具備多模塊制造單元，抗體原液生產線、偶聯生產線、抗體制劑生產線在建設中要涉及灌裝車間、凍干車間;相對藥物機制還需要全程實現數字化控制生產，對自控系統有既定要求。
因為ADC藥物的復雜構成，生產和質量控制都面臨了較大的挑戰，為確保項目經濟、技術合理性及GMP符合性，CEIDI西遞認為在ADC商業化生產車間裝飾裝修與配套技術建設的方面，有些細節值得深思。
ADC商業化生產車間建設細節
1. 首先是依據制備流程劃分與之匹配的潔凈區域，一般是依據制備流程進行單向流布局，設置A-D四個潔凈區域與相關輔助間。A/B級區域背景換氣次數按60次/小時設計，層流出風風速設計大于0.45米/秒;C級區域換氣次數按照40次/小時設計;D級區域換氣次數按照25次/小時設計。
2. 到商業化階段會使用到的一次性生物反應器均為大容量，潔凈區及潔凈走廊送、回排風口在設計中要達到良好的氣流組織形態。外排風系統調為中+高效的處理方式。
3. 制劑線，水針/凍干粉針/預充針對環境溫濕度要區別設計，在保證藥品的生產工藝要求條件下，粉針濕度控制在45%左右，避免藥品易吸濕而影響質量;注射水針劑對濕度無特殊要求，主要考慮人體舒適，南方控制稍高，北方則稍低。
4. ADC的完整灌裝工藝包括配液、除菌過濾、灌裝(凍干可選)、軋蓋、燈檢、包裝入庫、放行。按照GMP的要求標準中，無菌過程必須在正壓下運行以保護產品。例如一次自動灌裝系統，配備了隔離器、凍干機及自動進出料系統，符合GMP無菌灌裝，該區域設計為B級背景下的A級環境。
5. 空調系統劃分按照潔凈級別設置空調箱。即每個級別要設置對應獨立的空調箱，并將凈化空調與非凈化空調分別設置，同步自控系統要匹配工藝需求。
6. 壓差梯度設計按照GMP 要求，潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓差應當不低于10 Pa。進入潔凈區的第一個房間設為凈化保護區，壓力為0 Pa~5Pa，第二個房間壓力為15 Pa。相同級別房間壓力依次遞增，使非凈化區至走廊形成由小到大的階梯式壓差梯度。CEIDI西遞建議灌裝間和走廊之間的緩沖間按照下沉式壓差梯度(非階梯式)設計，主要考慮到灌裝區為核心區域，既要保證其壓力最高，免受外部污染，也要保證灌裝時產生的霧滴擴散至C、D 區，潔具間、滅菌間軋蓋間采用相對負壓。
ADC藥物藥理學及毒性學特征復雜，且研發生產集合生物藥、化學藥等多項復雜的研究和分析技術。其制備工藝復雜，且該藥物的生產車間對于環境的要求遠高于生產一般生物制品cGMP車間。之于此類場所建設，EPC一站式集成服務(整體規劃、平面設計、技術方案、施工建設及過程監控、實驗家具及內部技術配套工程一體化)會更能滿足GMP需求，加快生物藥商業量產化進程。歡迎有相關建設需求的企業聯系CEIDI西遞進行咨詢，咨詢熱線：021-62250299，400-666-1693。
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