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該研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種新的精確靶向細(xì)胞外囊泡mRNA治療方法，即利用一種新的雙靶向蛋白和抗體系統(tǒng)，它能夠?qū)RNA精確定位并傳送到肝臟外的位點(diǎn)，如胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)。>>>商務(wù)洽談，點(diǎn)此處，在線咨詢

近日，由深圳灣實(shí)驗(yàn)室腫瘤研究所/北京大學(xué)深圳研究生院共同通訊作者Andrew Lee教授、醫(yī)學(xué)博士與俄亥俄州立大學(xué)、思珀生物、臺灣陽明交通大學(xué)、臺灣成功大學(xué)醫(yī)院和德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心的聯(lián)合合作在Nature Communications發(fā)表了《Dual targeted extracellular vesicles regulate oncogenic genes in advanced pancreatic cancer》一文。

作為2020年和2023年Nature Biomedical Engineering論文對細(xì)胞衍生外囊泡mRNA療法(EV mRNA)和細(xì)胞納米穿孔(CNP)進(jìn)行探索的系列論文，作者重點(diǎn)報(bào)道了一種攜帶高負(fù)荷治療性mRNA的雙靶向細(xì)胞外囊泡(dtEV) 并且可以與siRNA和化療藥物聯(lián)合使用。作者證明，這種精確靶向系統(tǒng)可以在體內(nèi)治療胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)，包括PANC-1和患者來源的異種移植腫瘤和小鼠轉(zhuǎn)移瘤，延長動物生存期。在本文中，研究團(tuán)隊(duì)提出了一種臨床可擴(kuò)展的方法來生產(chǎn)大量的細(xì)胞外囊泡，用于向大型實(shí)體瘤遞送多基因貨物。

在這之前，將多種遺傳介質(zhì)精確地輸送到如胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)這種晚期腫瘤是一個重大挑戰(zhàn)，傳統(tǒng)技術(shù)脂質(zhì)納米粒(LNP)尚不能實(shí)現(xiàn)精確靶向，它不僅在靜脈給藥時(shí)進(jìn)入肝臟，而且脂質(zhì)納米粒(LNP) mRNA在靜脈注射遞送時(shí)靶向肝外的位點(diǎn)也存在很大的障礙。

該研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種新的精確靶向細(xì)胞外囊泡mRNA治療方法，即利用一種新的雙靶向蛋白和抗體系統(tǒng)，它能夠?qū)RNA精確定位并傳送到肝臟外的位點(diǎn)，如胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)。這不僅優(yōu)于脂質(zhì)納米粒(LNP)，并且還允許靶向遞送多種藥物，如siRNA，化療藥，mRNA等滲透腫瘤組織;脂質(zhì)納米粒(LNP)難以實(shí)現(xiàn)如上功能充分體現(xiàn)出雙靶向蛋白和抗體系統(tǒng)的巨大應(yīng)用潛力。

為驗(yàn)證雙靶向系統(tǒng)肝外精確遞送的準(zhǔn)確性，該團(tuán)隊(duì)展示了mRNA與siRNA和化療聯(lián)合靶向遞送到胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)。研究中報(bào)道了一種易于擴(kuò)展的雙靶向治療性EVs(dtEVs)，該EVs含有高拷貝數(shù)的TP53 mRNA或siKRASG12D，可以有效抑制大型實(shí)體PDAC腫瘤。并通過蛋白工程設(shè)計(jì)，將dtEV表面的CD64 (fc-受體1)蛋白的N端與CKAAKNK(CK)組織歸巢肽連接，同時(shí)CD64也可以連接人類單株抗體 (hmAb),實(shí)現(xiàn)了雙重靶向胰腺腫瘤組織。

最后的細(xì)胞運(yùn)輸結(jié)果表明，雙重靶向促進(jìn)了受體介導(dǎo)的組織滲透、腫瘤細(xì)胞攝取和細(xì)胞溶膠RNA釋放。該研究團(tuán)隊(duì)展示了一種簡單、低成本的方法來生產(chǎn)大量的靶向EVs，攜帶高負(fù)荷的基因載物，可以有效地治療動物模型中的晚期癌癥。

主要實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如圖所示：

圖1a: dtEV與CD64ck錨定人類單株抗體(hmAb)示意圖

圖3g. 經(jīng)EV給藥后的靶向細(xì)胞(例如腫瘤細(xì)胞球)對EV的攝取與組織滲透有所改善，遠(yuǎn)優(yōu)于LNP;因?yàn)槟[瘤細(xì)胞球?qū)NP的攝取與組織滲透程度很差。

圖6. 結(jié)果表明: 與LNP相比，dtEV mRNA/siRNA對PDAC的精確靶向和治療效果有所提高，LNP無法實(shí)現(xiàn)對PDAC的精確靶向或治療有效載荷的傳遞。

實(shí)驗(yàn)中，這種雙靶向方法顯著改善了腫瘤靶向、腫瘤組織穿透和細(xì)胞攝取。在該相關(guān)研究團(tuán)隊(duì)看來，除了傳統(tǒng)的化療藥物外，基于EV的基因療法還具有與其他癌癥治療方式結(jié)合的潛力。通過細(xì)胞納米穿孔(CNP)產(chǎn)生的靶向EV可用于傳遞來自不同細(xì)胞來源的特定編碼和非編碼基因，這在神經(jīng)退行性疾病、自身免疫性疾病等多種疾病中具有潛在的應(yīng)用前景。

來源：生物探索

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